Uji Potensi Antimalaria Senyawa Turunan Chalcone secara In Silico terhadap Protein Plasmodium falciparum Dihydrofolate Reductase–Thymidylate Synthase (PfDHFR-TS)

Abstract

Resistensi Plasmodium falciparum terhadap obat antimalaria golongan antifolat yang terus meningkat mendorong pengembangan senyawa antimalaria baru. Penelitian ini bertujuan mengetahui pola interaksi molekular, stabilitas kompleks ligan–protein, dan profil ADMET lima senyawa turunan chalcone baru yang dirancang dengan variasi substituen cincin A posisi 4 (OH, Cl, Br, PhBr, dan SMe) serta substituen cincin B posisi 3,5-dibromo terhadap protein Plasmodium falciparum dihydrofolate reductase–thymidylate synthase (PfDHFR-TS; PDB ID: 1J3K) secara in silico. Penelitian dilakukan melalui validasi protein target, analisis binding pocket, molecular docking, molecular dynamics selama 200 ns, dan prediksi ADMET. Hasil penelitian menunjukkan PfDHFR-TS layak digunakan sebagai target antimalaria dan seluruh senyawa mampu berikatan pada kantong aktif protein. Molecular docking menghasilkan nilai binding affinity berkisar antara −8,4 hingga −9,2 kcal/mol dengan Senyawa 4 menunjukkan afinitas pengikatan tertinggi. Simulasi molecular dynamics menunjukkan seluruh kompleks stabil berdasarkan nilai RMSD protein 1,868–2,263 Å, RMSD Ligand Move 5,938–7,472 Å, serta nilai RMSF maksimum 5,55–7,77 Å. Prediksi ADMET menunjukkan seluruh senyawa memiliki profil farmakokinetik yang baik, dan Senyawa 5 memiliki profil toksisitas terbaik. Berdasarkan integrasi seluruh hasil, Senyawa 5 merupakan kandidat inhibitor PfDHFR-TS yang paling prospektif untuk dikembangkan sebagai kandidat antimalaria baru.